Блог

Jun 27, 2023

Синтез фенилэтилового эфира салициловой кислоты (SAPE) и его иммуномодулирующая и противораковая роль.

Научные отчеты, том 12,

Научные отчеты, том 12, Номер статьи: 8735 (2022) Цитировать эту статью

2148 Доступов

3 цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Фенилэтиловый эфир салициловой кислоты (SAPE) был синтезирован катализируемой Zn(OTf)2 селективной этерификацией салициловой кислоты и фенилэтилового спирта и изучен на его роль в качестве иммуномодулирующего и противоракового агента. Низкая токсичность и благоприятные физические свойства, свойства типа Липинского и растворимость были подтверждены исследованиями ADME-токсичности. Молекулярная стыковка SAPE с ЦОГ-2 выявила благоприятный показатель MolDockscore, оценку реранга, энергию взаимодействия, энергию внутренней позы и водородные связи по сравнению с ибупрофеном и индометацином. Среднее СКО ~ 0,13 нм для докинг-комплекса с устойчивым состоянием динамического равновесия было отмечено во время 20-нс МД-моделирования. Низкая ширина запрещенной зоны, предсказывающая сильное сродство связывания в активном центре фермента, была дополнительно предсказана с помощью анализа DFT. Эфир вызывал снижение процента гемолиза эритроцитов и, как было показано методом МТТ, не был цитотоксичным в отношении лимфоцитов человека, клеток CaCo-2 и HepG-2. Более того, его эффективность in vitro в ингибировании фермента ЦОГ-2 как при стимулировании ЛПС кишечных клеток, так и в анализах прямой секвестрации оказалась выше, чем у салициловой кислоты и индометацина. Противораковая активность SAPE была протестирована на линии клеток рака молочной железы MCF-7, и потенциальная эффективность была продемонстрирована в плане снижения жизнеспособности клеток. Анализ методом проточной цитометрии показал остановку клеточного цикла на фазах G1/G0 и S, во время которой наблюдалась индукция образования аутофагических везикул и снижение мембранного потенциала митохондрий вследствие увеличения продукции АФК. Кроме того, на этих фазах наряду с повреждением ДНК наблюдалось также начало апоптоза. Предварительное лечение SAPE у крыс Wistar, вызванных колитом, показало низкий индекс активности заболевания и снижение степени разрушения кишечной ткани и перекисного окисления липидов. Было отмечено заметное увеличение антиоксидантных ферментов, а именно каталазы, ГГТ и GST, а также снижение провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α в экстрактах кишечной ткани обработанных групп. Результаты этого исследования имеют достаточную достоверность, чтобы подтвердить, что синтезированный эфир (SAPE) следует рассматривать как антиоксидантное и противовоспалительное соединение с терапевтическим потенциалом для эффективного лечения рака.

Эфиры фенольных кислот частично растворимы в воде, проявляют антиоксидантные свойства и в изобилии содержатся в натуральных продуктах1. Они обладают разнообразной фармакологической активностью, такой как противовоспалительное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и противораковое действие, например фенетиловый эфир кофейной кислоты (CAPE), фенольный активный компонент прополиса медоносной пчелы2. Эти соединения имеют простую структуру; однако их синтез обычно осложняется из-за необходимости использования защитных групп для повышения хемоселективности, использования суровых условий или чрезмерного использования одного из реагентов3,4. Выходы этерификации связаны с электронным распределением фенольных кислот, которое влияет на реакционную способность карбоксильной функции, а также на длину углеродной цепи спиртов1. Этерификация функции карбоновой кислоты продемонстрировала более высокую противовоспалительную активность со сниженным ульцерогенным эффектом по сравнению со стандартными соединениями5. Более того, этерификация ацетилсалициловой кислоты, салициловой кислоты, флуфенаминовой кислоты, толметина и различных других нестероидных противовоспалительных кислот приводит к образованию метиловых эфиров с более низкой ульцерогенной активностью желудка6.

Салициловая кислота является фармакологически активным фенольным соединением и содержится в различных растениях. Механизм его действия включает ингибирование синтеза простагландинов и подавление транскрипции генов циклооксигеназы7. Сообщается о противодействии сердечно-сосудистых заболеваний и противораковой активности салициловой кислоты8. Ацетилсалициловая кислота, являющаяся производным салициловой кислоты, является одним из наиболее широко используемых в мире противовоспалительных препаратов и обладает противораковой активностью57. Ригас и Козони10 синтезировали новое фенилэфирное производное аспирина, и это соединение ингибировало рост клеток аденокарциномы толстой кишки человека (НТ-29) за счет сочетания антипролиферативного и проапоптотического эффектов. Чалышкан и др.11 также синтезировали серию новых производных 1-бензил-5(3)-п-толил-1Н-пиразол-3(5)-карбоновой кислоты и обнаружили, что некоторые из этих соединений проявляют анальгетическую и противовоспалительную активность. . Недавно Лю и др.12 синтезировали новое производное путем реакции салициловой кислоты с α-аминофосфонатом и продемонстрировали, что синтезированное производное салициловой кислоты обладает ингибирующей активностью в отношении клеточных линий рака печени и шейки матки.