Новости

Apr 28, 2023

Профи

Научные отчеты, том 12,

Том 12 научных отчетов, Номер статьи: 17209 (2022) Цитировать эту статью

4186 Доступов

2 цитаты

112 Альтметрика

Подробности о метриках

Ежедневно в организме погибают миллиарды клеток, а высвобождающиеся из них бесклеточные частицы хроматина (БХХ) попадают во внеклеточные компартменты организма, в том числе в кровообращение. Известно, что cfChP легко проникают в здоровые клетки, повреждают их ДНК и активируют пути апоптоза и воспаления. Мы предположили, что воздействие cfChP на здоровые клетки на протяжении всей жизни является основной причиной старения и что старение можно замедлить путем деактивации внеклеточных cfChP. На последнее могут влиять радикалы кислорода, образующиеся при смешивании нутрицевтиков ресвератрола и меди (R–Cu). В настоящем исследовании изучалось, будет ли длительное введение R-Cu замедлять биологические признаки старения. Мышей C57Bl/6 разделили на 3 равные группы; одну группу умерщвляли в возрасте 3 месяцев, и она служила молодым контролем. Оставшимся мышам давали возможность состариться, и в возрасте 10 месяцев экспериментальной группе старения вводили R-Cu перорально через зонд два раза в день в течение следующих 12 месяцев в дозе 1 мг/кг R и 0,1 мкг/кг Cu. Контрольной группе пожилого возраста давали воду перорально через зонд два раза в день в течение 12 месяцев. Животных обеих групп забивали в возрасте 22 месяцев. Лечение R-Cu привело к уменьшению нескольких биологических признаков старения в клетках головного мозга, включая истощение теломер, отложение амилоида, повреждение ДНК, апоптоз, воспаление, старение, анеуплоидию и митохондриальную дисфункцию. Лечение R–Cu также привело к значительному снижению уровня глюкозы, холестерина и С-реактивного белка в крови. Эти результаты позволяют предположить, что cfChPs могут действовать как глобальные инициаторы старения и нейродегенерации, и что терапевтическое использование R-Cu может помочь сделать здоровое старение достижимой целью.

По мере постепенного увеличения продолжительности жизни человечество сталкивается с параллельным ростом дегенеративных заболеваний, связанных со старением, которые могут серьезно ухудшить качество жизни. Прогнозируется, что во всем мире число людей в возрасте 60 лет и старше вырастет на 38%, с 1 миллиарда до 1,4 миллиарда, превысив численность молодежи в течение следующих десяти лет1. Генеральная Ассамблея Организации Объединенных Наций провозгласила 2021–2030 годы Десятилетием здорового старения с конечной целью найти терапевтические меры, которые одновременно отсрочат возникновение многих состояний, связанных со старением1,2. Утверждается, что здоровое старение следует рассматривать как окончательную профилактическую медицину3. Старение характеризуется множеством патологических процессов, которые приводят к постепенному ухудшению структуры и функций всех клеток и тканей организма4 и связано с множеством дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера5, сердечно-сосудистые заболевания6, диабет7 и рак8. Хотя было выдвинуто множество теорий старения9,10, ни одна из них не может всесторонне объяснить многочисленные изменения, сопровождающие этот многомерный процесс.

Повреждение ДНК и хроническое воспаление являются двумя кардинальными особенностями старения11,12. В этом контексте мы сообщили, что бесклеточные частицы хроматина (cfChP), которые высвобождаются из миллиардов клеток, которые умирают в организме каждый день, и попадают во внеклеточные компартменты организма, могут легко усваиваться здоровыми клетками, при этом они вызывают разрывы дцДНК, активируют пути апоптоза и индуцируют воспалительные цитокины13,14. Это привело нас к гипотезе, что повторяющееся на протяжении всей жизни нападение cfChP на здоровые клетки может быть основной причиной старения15,16. Наша группа успешно выделила и охарактеризовала cfChPs из сыворотки человека, которые при ЭМ-исследовании выявили значительную гетерогенность размеров в диапазоне от ~ 10 до ~ 1000 нм13. Мы также сообщили, что уровень cfChPs в крови увеличивается с возрастом17 лет.

Наши доклинические исследования привели к идентификации новой прооксидантной комбинации нутрицевтиков ресвератрола (R) и меди (Cu), которая дезактивирует cfChPs посредством кислородных радикалов18,19,20. R является хорошо известным антиоксидантом, польза которого для здоровья тщательно изучалась21. Однако, что удивительно, он действует как прооксидант в присутствии Cu, которая также является широко исследованным нутрицевтиком22. Фукухара и др.23 были первыми, кто сообщил, что кислородные радикалы образуются при смешивании R и Cu. Они показали, что R действует как катализатор восстановления Cu (II) до Cu (I), что приводит к образованию кислородных радикалов, которые расщепляют плазмиду pBR322 DNA24. Мы расширили эти результаты, чтобы показать, что комбинация R и Cu может разрушать геномную ДНК и РНК25 и может деактивировать cfChPs in vivo, разрушая их компонент ДНК18,19,20,25. Кроме того, мы заметили, что, как это ни парадоксально, активность R–Cu по разложению ДНК увеличивается по мере постепенного снижения молярной концентрации Cu по отношению к R25. На основании этого открытия в настоящей работе мы сохранили мольное соотношение R:Cu на уровне 1:10–4.